2002年11月3日，首次領導人會議在柬埔寨首都金邊舉行。與會6國領導人總結了過去10年取得的成就和成功經驗，確認了未來10年的合作前景及承諾，進一步加強了6國夥伴關係。朱?F基總理出席會議並作了主旨發言，敦促湄公河各國加強合作，發揮各自優勢，加快經濟增長步伐。會議批准了《次區域發展未來十年戰略框架》，使次區域合作進入了一個新階段。會議還發表了聯合宣言並決定，今後每3年在成員國輪流舉行一次大湄公河次區域領導人會議。會後，有關國家簽署了《大湄公河次區域便利運輸協定》諒解備忘錄、《大湄公河次區域便利運輸協定》中方加入書和《大湄公河次區域政府間電力貿易協定》。
2005年7月4日至5日，大湄公河次區域經濟合作第二次領導人會議在雲南昆明舉行，會議主題為“加強夥伴關係，實現共同繁榮”。溫家寶總理在會議開幕式上發表了講話。會議通過了《昆明宣言》。與會6國簽署了便利客貨運輸、動物疫病防控、資訊高速公路建設和電力貿易等多項合作文件，批准了GMS貿易投資便利化行動框架和生物多樣性保護走廊建設等多項合作倡議。會議確立了以“相互尊重、平等協商、注重實效、循序漸進”為主要內容的合作指導原則，次區域合作由此邁上新臺階。
2008年3月30日至31日，大湄公河次區域經濟合作第三次領導人會議在寮國萬象舉行，六國領導人將圍繞“加強聯繫性、提升競爭力”的主題，就加強基礎設施互聯互通，貿易運輸便利化，構建夥伴關係、促進經貿投資，開發人力資源、增強競爭力，可持續的環境管理，次區域合作與發展夥伴關係等六大方面的合作構想交換意見。中國國務院總理溫家寶將在會上全面闡述中國對大湄公河次區域經濟合作及未來發展的主張，提出中方倡議和舉措。
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